上海2025年12月3日 /美通社/ -- PKMYT1是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。先前的研究表明，通過合成致死策略抑制PKMYT1，能夠選擇性地清除攜帶特定基因突變（如CCNE1擴(kuò)增或FBXW7、PPP2R1A基因突變）的癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常健康細(xì)胞，并最大程度減少不良反應(yīng)。這使得PKMYT1成為針對(duì)具有特定生物標(biāo)志物患者群體的極具潛力的治療靶點(diǎn)。
然而，現(xiàn)有PKMYT1抑制劑受限于分子多樣性不足與選擇性較差，導(dǎo)致存在潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)以及臨床試驗(yàn)中劑量限制性毒性問題。此外，癌細(xì)胞中發(fā)生的突變所引起的獲得性耐藥性，也進(jìn)一步增加了抑制劑治療的復(fù)雜性。研究發(fā)現(xiàn)，除了具有酶活性外，PKMYT1蛋白在β-catenin穩(wěn)定及Wnt信號(hào)通路激活等非催化功能中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而傳統(tǒng)抑制劑對(duì)此類非催化活性常常難以有效應(yīng)對(duì)。這些挑戰(zhàn)使得探索更高效、更安全的PKMYT1靶向治療策略，成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。
在最新的開創(chuàng)性研究中，英矽智能（Insilico Medicine）團(tuán)隊(duì)利用生成式化學(xué)平臺(tái)Chemistry42，設(shè)計(jì)出靶向PKMYT1、具有同類最佳潛力的新型蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）D16-M1P2。該分子采用雙重作用機(jī)制——一方面可誘導(dǎo)PKMYT1降解，另一方面直接抑制其激酶活性。這"雙重"策略有望克服現(xiàn)有抑制劑選擇性差、易耐藥等缺陷，同時(shí)靶向PKMYT1的催化與非催化功能，展現(xiàn)出更持久、強(qiáng)效的療效潛力。該項(xiàng)成果于近期發(fā)表在Nature Communications上，展現(xiàn)了英矽智能生成式化學(xué)平臺(tái)支持復(fù)雜的的新型療法方面的能力。
該研究首先設(shè)計(jì)了新型PKMYT1抑制劑。研究團(tuán)隊(duì)利用Chemistry42平臺(tái)，以兩種已知激酶抑制劑的藥效團(tuán)為出發(fā)點(diǎn)，生成了超過2000個(gè)候選新分子。經(jīng)過"新穎性-親和力-成藥性"等多輪篩選，最終篩選出最具潛力的候選分子，并成功合成了1號(hào)化合物。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和進(jìn)一步合成測(cè)試，對(duì)1號(hào)化合物進(jìn)行了優(yōu)化，旨在提升其生物活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，并最終獲得4號(hào)化合物。該優(yōu)化后的抑制劑不僅具備優(yōu)異的激酶選擇性，同時(shí)擁有理想的連接位點(diǎn)。
獲得優(yōu)化抑制劑之后，研究人員構(gòu)建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元復(fù)合體的三維虛擬模型， 用于確定最優(yōu)的連接體參數(shù)。以此為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)再次利用Chemistry42平臺(tái)，開發(fā)出用于將4號(hào)化合物與E3連接酶結(jié)合的新型連接體，并合成了苗頭分子D1。經(jīng)過進(jìn)一步對(duì)溶解性、代謝等多項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)化，最終獲得了先導(dǎo)PROTAC分子D16-M1P2。
D16-M1P2在臨床前研究中表現(xiàn)出良好效果：在測(cè)試的403種激酶中僅抑制了4種，且安全窗足夠大，還在異種移植瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并且在多種臨床前動(dòng)物模型中展現(xiàn)了良好的口服生物利用度。與傳統(tǒng)的PKMYT1抑制劑相比，D16-M1P2通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，促使PKMYT1被完全降解，從而誘導(dǎo)出更有效和持久的藥效學(xué)作用，在藥物洗脫后，其活性可至少維持24小時(shí)。此外，D16-M1P2還具有雙重作用機(jī)制：它以降解PKMYT1為主，但在較高濃度時(shí)也可直接抑制殘余激酶活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)通路的全面抑制。
英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示："D16-M1P2 兼具高效降解和激酶抑制的雙重機(jī)制，能夠多方位打擊癌癥中的關(guān)鍵細(xì)胞周期調(diào)控因子。其在臨床前研究中展現(xiàn)出的高選擇性和持久藥效，有望克服此前 PKMYT1 抑制劑在安全性和療效方面的局限性。D16-M1P2 不僅為PKMYT1生物學(xué)研究提供了創(chuàng)新的發(fā)向，也展現(xiàn)出作為新型候選藥物的巨大潛力。"
2024年2月，英矽在藥化領(lǐng)域全球頭部期刊Journal Of Medicinal Chemistry中詳細(xì)發(fā)表了本項(xiàng)目第一階段PKMYT1抑制劑系列的設(shè)計(jì)優(yōu)化路徑。新的研究進(jìn)一步將分子類型從小分子抑制劑升級(jí)為PROTAC，進(jìn)一步提升了候選分子的選擇性、安全性及療效，并展示了AI工具如何駕馭從抑制劑設(shè)計(jì)到連接體優(yōu)化的PROTAC分子設(shè)計(jì)全流程，為AI驅(qū)動(dòng)藥物創(chuàng)新開辟了新方向。目前，D16-M1P2已推進(jìn)至提名臨床候選化合物前的驗(yàn)證階段。
英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)席首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示："這項(xiàng)成果展示了我們利用AI平臺(tái)展開的創(chuàng)新分子類型的開發(fā)嘗試，突破了成熟的小分子設(shè)計(jì)，轉(zhuǎn)向下一代新型療法，如：蛋白降解靶向嵌合體的設(shè)計(jì)。通過生成新型靶向'彈頭'及最優(yōu)連接體，我們展示AI在為挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)開發(fā)高度特異、多功能分子時(shí)的巨大價(jià)值。"
自2014年成立以來，英矽智能已發(fā)表超過200篇同行評(píng)議論文。依托于在跨生物技術(shù)、人工智能和自動(dòng)化領(lǐng)域的學(xué)術(shù)分享與持續(xù)突破，公司入選自然指數(shù)（Nature Index）2025科研領(lǐng)袖：全球生命科學(xué)與自然科學(xué)論文全球百強(qiáng)企業(yè)。
通過整合先進(jìn)的AI和自動(dòng)化技術(shù)，英矽智能在實(shí)際應(yīng)用案例中展現(xiàn)出效率提升，為AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)樹立了標(biāo)桿。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)通常需要2.5-4年的時(shí)間周期相比，英矽智能在2021至2024年間的自研項(xiàng)目，從立項(xiàng)到提名臨床前候選藥物（PCC）的平均耗時(shí)為12-18個(gè)月之間，每個(gè)項(xiàng)目?jī)H需合成和測(cè)試約60-200 個(gè)分子，已完成20項(xiàng)候選分子的提名。
參考資料 |
[1] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8 |
